PREGUNTA

¿Qué estrategias de combinación de fármacos son recomendables en el tratamiento de la diabetes con mal control glucémico tras la utilización de biterapia oral (triple terapia oral frente a insulina)?

El curso progresivo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) puede requerir la utilización de una combinación de diferentes fármacos para controlar la hiperglucemia. Durante algunos años las guías de práctica clínica recomendaron añadir insulina basal tras el fracaso de la terapia oral con metformina (MET) más sulfonilureas (SU). En los últimos 20 años la aparición de nuevos grupos farmacológicos como las tiazolidindionas (TZD), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (iDPP-4), agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) e inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2), abren la posibilidad de nuevas combinaciones farmacológicas en el tercer escalón del tratamiento del paciente con DM2^1-6. Los riesgos e inconvenientes asociados al tratamiento insulínico y la evidencia aportada en los estudios de algunos de los nuevos fármacos (beneficios en la reducción de mortalidad cardiovascular y en la progresión de la enfermedad renal crónica, disminución de peso y bajo riesgo de hipoglucemia) hace necesario evaluar las ventajas e inconvenientes de cada una de las posibles combinaciones farmacológicas^1-6.

Aunque en algunos ensayos clínicos comparativos los resultados son favorables a la insulinización, se dispone de estudios observacionales en los que, tras ajustar por los valores basales de HbA_1c, las reducciones son similares entre los diferentes fármacos antidiabéticos ⁷. No hemos considerado la adición de insulina rápida como alternativa al tercer ADNI, ya que todos los algoritmos^1-6 consideran de elección la insulinización basal en la DM2.

En un metaanálisis reciente que incluyó 46 ensayos clínicos aleatorizados que incluían 16.590 pacientes con DM2 se analizó el efecto del tercer fármaco en pacientes con tratamiento estable con una combinación de antidiabéticos orales (MET más SU o MET más TZD) ⁷. En el seguimiento a 24-36 semanas de los pacientes tratados con MET más SU, las mayores reducciones de HbA _1c (frente a placebo) se mostraron con insulina rápida (1,6 %; IC del 95 %: 0,8-2,3 %), seguida de arGLP-1 (1 %; IC del 95 %: 0,7-1,2 %), insulina basal (0,7 %; IC del 95 %: 0,5-0,9 %) e iSGLT-2 (0,7 %; IC del 95 %: 0,5-0,9 %). La adición de arGLP-1, mostró reducciones de HbA _1c mayores que la insulina basal (–0,2 %; IC del 95 %: –0,4 a –0,1 %) e iDPP-4 (–0,3 %; IC del 95 %: –0,6 a –0,1 %). Tras 52 semanas de seguimiento, las reducciones de HbA_1c frente a placebo fueron mayores con TZD (1,1 %; IC del 95 %: 0,8-1,4 %), arGLP-1 (0,9 %; IC del 95 %: 0,6-1,2 %) e iSLGT-2 (0,8 %; IC del 95 %: 0,6-1,1 %), sin que se encontrasen diferencias estadísticamente significativas entre estos. En cambio, los pacientes a los que se añadió insulina basal como tercer fármaco, tras 52 semanas de seguimiento, mostraron reducciones de HbA _1c de 0,4 % (IC del 95 %: 0,1-0,8 %), valores similares a los de los tratados con iDPP-4 (0,4 %; IC del 95 %: 0,09-0,76 %).

En los pacientes tratados con la combinación inicial MET más TZD en seguimiento a 24-36 semanas, cuando el tercer fármaco fue SU hubo una reducción de HbA_1c del 1 % (IC del 95 %: 0,6-1,4 %) frente a placebo, seguidos de arGLP-1 (0,9 %; IC del 95 %: 0,7-1,1 %), iSGLT-2 (0,7 %; IC del 95 %: 0,4-1 %) e iDPP-4 (0,7 %; IC del 95 %: 0,4-1 %) sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas⁷.

En un estudio en la vida real en nuestro medio⁸ en 15.205 pacientes (67,5 años de edad media, con 9,7 años de evolución promedio de DM y con tratamiento MET más SU en el 83,8 % de los casos) y seguimiento a cinco años, se evaluó el control glucémico tras la intensificación en pacientes con DM2 no controlados con dos o más antidiabéticos no insulínicos, observándose que las mayores reducciones observadas ocurrieron en los pacientes tratados con insulina (1,12 %) y las menores con iDPP-4 (0,56 %). Sin embargo, una vez ajustada la HbA_1c al valor basal, la reducción observada fue de 0,85 % en el caso de arGLP-1, 0,84 % con MET, 0,81 % con insulina, 0,76 % para TZD (pioglitazona), 0,74 % en SU y glinidas y 0,69 % con iDPP-4. Así pues, las reducciones observadas en este estudio, dependen de los niveles de partida de HbA_1c, pues con cifras de HbA_1c superiores a 10 %, se consiguieron descensos del 2,17 % al añadir insulina, 1,71 % con SU o glinidas, 1,7 % con arGLP-1, 1,5 % con pioglitazona y 1,54 % con iDPP-4⁸. Estos valores refuerzan las guías de práctica clínica que proponen considerar la insulinización con valores de HbA_1c > 9^1,2,4.

También en otro estudio de vida real en EE.UU., que analizó datos de 101.729 pacientes que iniciaban un tercer fármaco, con una edad media de 60 años y una HbA_1c de 8,5 %⁹, se comprobó que, tras un seguimiento medio de 6-12 meses la probabilidad de obtener reducciones de HbA_1c superiores al 1 % fue similar en los pacientes que recibieron SU, TZD, arGLP-1, iSGLT-2 e insulina (IC del 95 % mínimos y máximos entre 0,61 y 0,68) y significativamente inferior, aunque probablemente poco relevante, en el grupo tratado con iDPP-4 (IC del 95 %: 0,56-0,59). La máxima reducción se obtuvo con la insulina (IC del 95 %: 0,61-0,68). Sin embargo, la probabilidad de obtener un buen control glucémico, definido como una HbA_1c inferior a 7,5 %, fue significativamente menor en el grupo que recibió tratamiento con insulina (IC del 95 %: 0,31-0,33) o iDPP-4 (IC del 95 %: 0,36-0,38) frente al resto de antidiabéticos (IC del 95 %, mínimos y máximos entre 0,41 y 0,49) ⁹.

La repercusión de los tratamientos antidiabéticos sobre el peso corporal es un aspecto que puede contribuir a la elección del tratamiento en el paciente con DM2^1-6. En los resultados comparativos mostrados en al anterior metaanálisis⁸ se demuestra reducción de peso de 1,9 kg y 0,8 kg, respectivamente, al añadir iSGLT-2 y arGLP-1 al tratamiento estable de MET más SU en un seguimiento de 24-36 semanas. Cuando la intensificación se hizo sobre la combinación MET más TZD, hubo reducciones de peso de 3,7 kg en pacientes tratados con iSGLT-2 y 2,4 kg en los que recibieron arGLP-1.

En cambio, el tratamiento con insulina basal, insulina rápida o TZD al añadirse a tratamiento previo de MET más SU incrementó el peso corporal en 2,8 kg, 3 kg y 4,1 kg, respectivamente⁷. También se comprobó aumento de peso de 1,1 kg en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con SU al intensificar la terapia previa de MET más TZD.

Los fármacos iDPP-4 y los inhibidores de ?-glucosidasas han mostrado neutralidad en cuanto a modificación del peso.

El empleo de fármacos que actúan a través de la secreción de insulina (insulina subcutánea, SU y glinidas) incrementan el riesgo de hipoglucemia, que es mayor cuanto más compleja sea la pauta o exista combinación entre ellos. Los tratamientos con arGLP-1, iDPP-4, iSGLT-2 y pioglitazona tienen bajo riesgo de hipoglucemia, aunque pueden aumentarlo en pacientes tratados previamente con SU, glinidas o insulina, situación que requiere una reducción en la dosis de estos últimos cuando se asocia un tercer fármaco de otro tipo.

El actual enfoque del abordaje del tratamiento farmacológico del paciente con DM2 contempla diversos aspectos a la hora de escoger la terapia más adecuada, entre los que figura el coste del tratamiento. Los fármacos más baratos como sulfonilureas o pioglitazona se proponían como tercer fármaco en la anterior edición, por su mayor coste-efectividad.

Sin embargo, los análisis coste-efectividad publicados antes del 2016 no incluyen los beneficios cardiorrenales de arGLP-1 e iSGLT-2 que son fármacos recomendados actualmente para el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular o renal, insuficiencia cardiaca o con riesgo cardiovascular elevado^1-6 concretamente los iSGLT-2 podrían ser considerados el grupo de antidiabéticos más coste-efectivos según una revisión publicada más recientemente¹⁰. Por lo que en pacientes con estas comorbilidades serían preferibles a la insulinización, ya que esta no ha demostrado esos beneficios, aunque sí neutralidad (véanse las preguntas 13, 52 y 55).

También cabe recordar que las guías de la ADA² y ADA/EASD ¹ recomiendan como primer inyectable un arGLP-1 antes que la insulinización, lo que estaría justificado basándonos en los resultados del metaanálisis previamente comentado. Debemos recordar que este grupo farmacológico en nuestro país está únicamente financiado en pacientes con IMC > 30 kg/m².

Los hallazgos de los numerosos estudios de seguridad cardiovascular publicados en los últimos años, respecto a fármacos iSGLT-2 y arGLP-1 han determinado modificaciones en las guías de práctica clínica, por lo que se recomiendan en el segundo escalón del tratamiento de los pacientes con DM2 en situaciones de muy alto riesgo cardiovascular, enfermedad cardiovascular establecida, riesgo de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica ¹. Por tanto, en un paciente tratado con biterapia (MET más SU o iDPP-4 o TZD) sería preferible la adicción de un arGLP-1 o un iSGLT-2 con beneficios demostrados en dicha situación (véanse las preguntas 52 y 55). Así, por ejemplo, según el consenso ADA/EASD¹, con enfermedad cardiovascular establecida, se podría prescribir indistintamente un arGLP-1 o un iSGLT-2 mientras que en insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica sería preferible un iSGLT-2, siempre teniendo en cuenta las condiciones de prescripción según ficha técnica o de reembolso en nuestro país.

Entre los efectos secundarios de mayor relevancia cabe destacar el riesgo de insuficiencia cardíaca, fracturas óseas y cáncer de vejiga asociado al uso de pioglitazona y el riesgo de pancreatitis con los iDPP-4, pero que no se ha confirmado con los arGLP-1^. en los ensayos clínicos de seguridad cardiovascular y estudios poblacionales ^11,12. Respecto a los iSGLT-2 existe riesgo aumentado de infecciones genitourinarias (más frecuentemente en mujeres), depleción hídrica y cetoacidosis¹³. El riesgo de fracturas asociado a los fármacos iSGLT-2 es controvertido, al evidenciarse un aumento de riesgo de fracturas en el estudio CANVAS en los pacientes que recibieron tratamiento con canagliflozina, sin que este dato se haya confirmado en ensayos clínicos con pacientes con alto riesgo cardiovascular y enfermedad renal crónica (CREDENCE) o estudios en vida real¹³.